Výzkumný projekt vedený týmem Stanislava Kmocha z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, objasnil mechanismus vzácného neurovývojového onemocnění spojeného se změnami genu EHMT2. Studie publikovaná v časopise Nature Communications propojuje klinické pozorování pacientů s projevy Kleefstra syndromu, genomickou diagnostiku, molekulární a strukturní analýzy i experimentální ověření v geneticky upraveném myším modelu.
Kleefstra syndrom je vzácné neurovývojové onemocnění způsobené změnami genu EHMT1. Projevuje se opožděním vývoje, obtížemi s řečí a učením a sníženým svalovým napětím. U části pacientů se mohou objevit charakteristické rysy obličeje, vrozené srdeční vady, poruchy chování či spánku. Nová studie uvádí, že klinicky podobné onemocnění může být způsobeno nejen změnami genu EHMT1, ale také specifickými variantami genu EHMT2. Přesná genetická diagnóza může pomoci lépe vysvětlit příčinu potíží a navrhnout odpovídající dlouhodobou péči.
„Výzkum vzácných onemocnění vždy začíná u jednotlivých pacientů, jejichž zdravotní obtíže nelze vysvětlit běžnými diagnostickými postupy. Každý pacient je zdánlivě izolovaným případem. Právě dlouhodobé systematické shromažďování pacientů s vzácnými nemocemi neznámé příčiny, podrobná analýza jejich genomu, poznání změn, ke kterým v důsledku genetických mutací dochází v buňkách, tkáních a těle pacienta, a jejich korelace s klinickými projevy umožňuje tyto jednotlivé, zdánlivě izolované případy postupně propojovat a hledat společné biologické mechanismy, na které je potenciálně možné terapeuticky cílit,“ říká Kmoch z 1. lékařské fakulty UK.
Na výzkumu se kromě vědců z 1. LF UK podíleli také odborníci z Českého centra pro fenogenomiku, Národního centra lékařské genomiky, Ústavu molekulární genetiky AV ČR a Mikrobiologického ústavu AV ČR v centru BIOCEV, Fakultní nemocnice Ostrava a z partnerských institucí v zahraničí.
Od pacientky k nové diagnóze
Studie vznikla v rámci programu podpořeného Agenturou pro zdravotnický výzkum ČR. Jeho cílem je určit diagnózu a objasnit příčinu onemocnění u přibližně 200 dětí a jejich rodin se vzácným geneticky podmíněným onemocněním.
Výchozím bodem byla pacientka dlouhodobě sledovaná Andreou Gřegořovou ve Fakultní nemocnici Ostrava. Genomové vyšetření v Národním centru lékařské genomiky u ní odhalilo dosud neobjasněnou změnu genu EHMT2, která vznikla nově (de novo) a nebyla nalezena u rodičů.
„Právě zde se ukazuje důležitost dlouhodobé expertizy týmu prof. Kmocha. Nejde pouze o to najít vzácnou změnu v genomu, ale dokázat ji zasadit do kontextu dalších pacientů, biologických mechanismů a funkčních experimentů. Pro nás lékaře a naše pacienty je tato možnost mimořádně cenná – umožňuje nám řešit i případy, u nichž ani naše vysoce specializovaná klinická a genetická vyšetření k diagnóze nestačila,“ říká Andrea Gřegořová z Fakultní nemocnice Ostrava.
Výzkum pak pokračoval hledáním dalších podobných případů ve světě, jak přibližuje Lenka Nosková z 1. LF UK: „Díky databázi GeneMatcher a dlouholetým mezinárodním kontaktům jsme mohli náš nález propojit s dalšími pracovišti ve světě, která sledovala pacienty s mutacemi stejného genu. Postupně se nám podařilo shromáždit klinické údaje a biologický materiál od dalších pacientů s de novo variantami genu EHMT2. Teprve díky tomuto mezinárodnímu propojení jsme mohli rozpoznat společné klinické rysy, potvrdit souvislost variant EHMT2 s onemocněním a následně se zaměřit na objasnění jejich molekulárního mechanismu.“
Významná role českého výzkumného prostředí
Rozsáhlý seznam autorů ukazuje, že se na studii podílel početný mezinárodní tým odborníků z České republiky a řady dalších zemí. Významná část spolupráce byla soustředěna v centru BIOCEV, unikátním výzkumném prostředí propojujícím špičkové technologie a odborné týmy z různých oblastí biomedicíny.
„Síla tohoto prostředí spočívá v možnosti propojit klinické pozorování, genomickou diagnostiku, molekulární analýzu, experimentální modelování a v budoucnu také preklinické testování léčby. Právě takové propojení může zkrátit cestu od objevu genetické příčiny onemocnění k hledání konkrétní terapeutické strategie,“ zdůrazňuje Pavel Martásek, vědecký ředitel centra BIOCEV.
Zdroj: BIOCEV